Главная страница --> Справочник

Миеломная болезнь (множественная миелома)



- Вклеточная опухоль, характеризующаяся патологической пролиферацией Вклеток конечной стадии дифференцировки (плазматическая клетка). Она составляет 10% от всех гематологических опухолей, ежегодная заболеваемость 35 на 100 тыс. человек.

Патогенез
Ионизирующее излучение увеличивает частоту заболеваемости. Иммуноглобулины, или гаммаглобулины, составляющие большинство глобу линов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитопопределенного антитела с каппа или лямбдалегкой цепью. К повышению синтеза иммуноглобулинов могут приводить как доброкачественные, так и злокачественные заболевания. К доброкачественным причинам гипергаммаглобулинемии относятся хроническая антигенная стимуляция Влимфоцитов, а также функциональные иммунные нарушения, приводящие к повышенному синтезу поликлональных иммуноглобулинов. В отличие от моноклональных антител, поликлональные антитела являются гетерогенными по изотипу, специфичности и типу легкой цепи. Моноклональные иммуноглобулины (Мпротеины) имеют идентичный тип легкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность белков М часто не идентифицируема, но как считается, они направлены к антигенам, с которыми пациент, встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой, а спустя 33 года заболел миеломной болезньюсо специфичностью протеина М к конскому белку. Некоторые Мпротеины специфичны к вирусными и бактериальными антигенам, другие имеют свойства аутоантител. Бесконтрольный и беспредметный синтез моноклонального иммуноглобулина подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клеткипредшественницы. Считалось, что такой клеткой при множественной миеломе является преВклетка, но обнаружение миеломоноцитарных, эритроидных и мегакариоцитарных маркеров на клеткепредшественнице у больных миеломной болезнью предполагает более высокий уровень поражения - уровень полипотентной стволовой клетки. Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия 13 хромосомы, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, и 19. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического локуса дефекта; 14q32 (локyc IgH) в 20-40% случаев; 11q13 (локус протоонкогена BCL1) в 20% случаев, в основном это транслокация t(11;14)(q13;q32); интерстициальные дёлеции del13q14 в 15% случаев; и del8q24 в 10% случаев. Исследуется роль цитокинов, особенно интерлейкина5 (ИЛ5) и интерлейкина6 (ИЛ6), которые обладают функциями аутокринных и паракринных факторов роста. Клетки человеческой миеломы продуцируют ИЛ6 и экспрессируют рецепторы к ИЛ6 в культуре. Кроме того, антитела к ИЛ6 подавляют в опытах in vitro рост миеломных клеток. Возможность вмешательства в этот аутокринный механизм может определять терапевтическую стратегию в будущем. Помимо рецепторов к ИЛ6 на миеломных клетках имеются рецепторы к ИЛ5, альфаинтерферону, витамину D3, эстрогенам, прогестеронам и глюкокортикоидам. Временной интервал от опухолевой трансформации отдельной клеткипредшественницы до клинических проявлений миеломной болезни определить трудно, повидимому, это несколько лет. Время удвоения опухолевой массы для множественной миеломы, основанное на увеличении белка М в 2 раза, составляет около 6 мес, но это время неизменно увеличивается по мере увеличения массы опухоли. Максимальное число плазматических клеток, при котором болезнь еще не проявляется клинически, составляет приблизительно 1Ю10 клеток. Требуется около 40 делений клетки или удвоений числа клеток, для того, чтобы опухолевая стволовая клетка созрела в плазматическую и начала секретировать белок М. От опухолевой трансформации клеткипредшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20-30 лет. При опухолевой трансформации плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства - способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространенной многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально (солитарная плазмацитома). Такие опухоли тоже связаны с секрецией Мпротейна и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем развивается явная клиническая картина множественной миеломы.

Клинические проявления
миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток (иногда с признаками атипизма) и с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Присутствие моноклонального Мпротеина в сыворотке или в моче отмечается в 99% случаев миеломной болезни. В связи с дисбалансом синтеза иммуноглобулинов обычно имеется избыток легких цепей, которые фильтруются и катаболизируются в почках и обнаруживаются в моче. Скопления плазматических клеток обнаруживаются преимущественно в костях. Иногда поражаются экстрамедуллярные зоны - верхние дыхательные пути, легкие, яички, кишечник, щитовидная железа. Наиболее характерно поражение плоских костей позвоночника, что вызывает болевой синдром и компрессионные переломы позвонков, патологические переломы ребер и других длинных костей. Боли в костях могут быть первым проявлением множественной миеломы и отмечаются более чем у 70% больных. Повреждения костей обычно характеризуются как «перфоративные» остеолитические очаги, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, которые лизируют костную ткань. Недавно эти факторы были идентифицированны как фактор некроза опухоли (ТНФбета) и интерлейкин 1-бета. У некоторых пациентов очевидный при рентгенографии системный остеопороз при микрорадиографии или компьютерной томографии (КТ) оказывается трабекулярным разрушением кости. Повреждения кости при множественной миеломе лучше всего выявляются при обычном .рентгенологическом исследовании или КТ. Радионуклидное сканирование при отсутствии активности остеобластов не информативно. Изредка наблюдаются астеосклеротические повреждения. Наиболее тяжелое осложнение поражения костей - экстрадуральное сдавление спинного мозга. Это экстренная ситуация, требующая незамедлительной диагностической миелографии или магнитнорезонансной томографии (МРТ), назначения кортикостероидов и лучевой терапии. При компрессии спинного мозга необходима быстрая хирургическая помощь - ламинэктомия и декомпрессия. Другим следствием костных поражений при множественной миеломе является гиперкальциемия. Она отмечается более чем у 30% пациентов и в значительной степени обусловлена фактором, активирующим остеокласты, что приводит к резорбции кости. Гиперкальциемию усугубляют нарушение функции почек и гипоальбуминемия, низкая физическая активность больных. Часть Мпротеинов могут связывать кальций, таким образом защищая больного от гиперкальциемии. У 60% больных обнаруживается анемия, нередко встречаются и другие цитопении. Такое угнетение кроветворения может быть как при массивном, так и при минимальном поражении костного мозга. Низкий уровень эритропоэтина и быстрый ответ на лечение препаратами эритроиоэтина свидетельствует о том, что в патогенезе анемии участвуют и другие факторы. Позже, в ходе болезни, цитопении - неизменное явление и обычно они связаны с прогрессией заболевания и лечением. Типичные проявления миелодисплазии можно заметить после длительной терапии алкилирующими (мельфалан) препаратами, иногда (у 2-6% больных) она приводит к развитию острого, лейкоза (обычно миеломонобластного). У небольшого числа больных в периферической крови обнаруживаются многочисленные плазматические клетки, т. е. наблюдается картина плазмоклеточного лейкоза. Эти больные часто страдают миеломной болезнью с секрецией IgE, но это может быть терминальной стадией болезни у пациентов с другими типами моноклонального Ig. Имеются сообщения о том, что миеломная болезнь и de novo развившийся плазмабластный лейкоз - генетически различные заболевания. При исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаруживается значительное снижение уровней других иммуноглобулинов у более 90% больных. Это одна из причин восприимчивости пациентов с множественной миеломой к инфекциям, которые являются одной из главных причин смерти при этой патологии. Часто инфекции обусловлены капсулообразующей грамположительной и грамотрицательной флорой - Pneumococcus и Haemophilus influenzae. Отмечено, что спектр инфекционных болезней у этих пациентов в последние годы изменился в связи с большим количеством инфекций, вызываемых грамотрицательной флорой. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, это проявляется в их патологическом хемотаксисе и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно нормален. Органом, наиболее часто поражаемым при миеломной болезни, является почка (50% случаев). Поражение почек обусловлено нефротоксичностью легких цепей, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением амилоида. Основными локусами повреждения в почке являются почечные канальцы и клубочки. Находящиеся в плазме крови легкие цепи фильтруются через почки и повторно поглощаются и катаболизируются в канальцах. Почему некоторые легкие цепи нефротоксичны, а другие нет - неясно, но большее количество повреждений связано с лямбдацепями. Считается что виной всему - некоторые физикохимические свойства легких цепей, типы их изоэлектрических точек. Повреждение клеток канальцев ведет к образованию белковых цилиндров. Развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью - «миеломная почка». Острая почечная недостаточность при моноклональной гаммапатии с высокой степенью вероятности свидетельствует о множественной миеломе. Этиология почечной недостаточности многофакторна: дегидратация, инфекция, гиперкальциемия и использование йодсодержащего контраста могут внести свою лепту в ее развитие. В 50% случаев почечная недостаточность обратима, особенно когда поражение почечных канальцев не обширно. Гломерулярные повреждения вызваны депонированием каппацепей и развиваются постепенно с течением болезни. Наиболее повреждающим и продолжительным является действие парапротеина - депонирование амилоида, обнаруживаемое в почках, сердце, печени, селезенке, коже, мышцах, языке и желудочнокишечном тракте. Амилоид состоит из свободных легких цепей, чаще всего лямбдатипа. При неадекватно высокой секреции избыточное количество легких цепей собирается внутри плазматических клеток в нитчатые включения, ультраструктурно идентичные амилоиду. Затем они выделяются и подвергаются «переработке» макрофагами, что приводит к образованию аморфного вещества, окрашиваемого конго красным, и вызывающее зеленое (как яблоко) свечение при поляризационной микроскопии. Амилоид нерастворим, устойчив к протеолизу, и часто вызывает необратимое повреждение жизненно важных органов. Средняя продолжительность жизни пациентов с множественной миеломой, осложненной амилоидозом, составляет 6-8 мес. Нарушения коагуляции объясняются неопределенными взаимодействиями между Мбелком и факторами свертывающей системы крови и/или тромбоцитами. Диффузная кожнослизистая кровоточивость обычно сопутствует гипервискозному синдрому. Наиболее частыми лабораторными находками у пациентов с множественной миеломой являются увеличенное время кровотечения, по причине «окутывания» и блокады рецепторов поверхности тромбоцита, и удлинение тромбинового времени, объясняемое вмешательством в механизм полимеризации фибрина. Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения нечасты. В единичных случаях, Мпротеин имеет специфичность к фактору Виллебранда или фактору VIII, и вызывает гемморрагический диатез. Некоторые из Мпротеинов нерастворимы при низкой температуре и называются «криоглобулинами». Присутствие криоглобулинов вызывает синдром Рейно, ишемию пальцев и даже гангрену. Общий анализ крови. Возможны небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз, увеличение СОЭ. Иногда в периферической крови могут обнаруживаться 1-2 плазматические клетки. Биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкальциемия (вследствие нарушения экскреции и остеолизиса), повышение содержания креатинина, мочевины, ЛДГ. Повышение сывороточного белка выше 80 г/л за счет фракции глобулинов. При иммунохимическом исследовании крови и мочи наиболее часто определяют парапротеин класса IgG, другие классы (IgA, IgD, IgE) встречают реже. Общий анализ мочи: повышение относительной плотности, протеинурия, гематурия, в осадке могут быть цилиндры. Пункция костного мозга. Плазмацитоз (>12% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки - с широкой, интенсивно синей цитоплазмой (которая может быть вакуолизирована), с четкими границами, и округлым или овальным эксцентричным ядром. Ядерный хроматин имеет характерный «колесовидный» рисунок. Рентгенологическое исследование костей выявляет зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают ограниченные литические поражения без признаков склероза и границ реактивного воспаления. Возможны компрессионные переломы позвоночника с остеофитозом или экстрадуральным сдавлением спинного мозга.

Лечение
Показания к химиотерапии - гиперкальциемия, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, оссалгии, множественные костные поражения с патологическими переломами, признаки сдавления спинного мозга. Мелфалан (алкеран) с преднизолоном применяют, чередуя низкие дозы (9 мг/м2 внутрь в течение 4 дней, повторяя каждые 4-6 нед). Ремиссии развиваются постепенно, достигают плато и составляют 50-60%. Терапия переносится хорошо. Полихимиотерапия по программам М2 и VAD предназначена для больных с более распространенным заболеванием и худшим прогнозом, однако, по мнению большинства исследователей эти программы не превосходят М+Р ни по количеству ремиссий, ни по их продолжительности, ни по общей выживаемости больных. Кроме того, режим VAD обычно применяется в качестве интенсификации лечения, если на терапии первой линии не была получена ремиссия, или ее продолжительность была низкой. Применение препаратов альфаинтерферона - одна из новых стратегий в лечении множественной миеломы, поэтому ценность метода пока недостаточно определена. Обычно препарат применяется во время фазы плато, полученной на химиотерапии. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссии. Альфаинтерферон применяется в дозе 3-6 млн. ЕД п/к, внутрикожно или в/м 3 раза в неделю, как монотерапия, так и в сочетании с другими программами. У больных молодого возраста с плохим прогнозом все чаще проводится высокодозная терапия с последующей алло или аутотрансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга. По данным разных источников, это достаточно эффективный метод лечения: он увеличивает безрецидивную и общую выживаемость. Хирургическое лечение показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов. В последнем случае операция не исключает сопутствующую химиотерапию. Лучевая терапия показана как паллиативное лечение для ослабленных больных, при почечной недостаточности, резистентности опухоли к химиотерапии. В качестве основного лечения - при локальных костных поражениях.



Возможно вам будет полезно:
Мегаколон
Менингококковая инфекция
Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миокардит
Молочница
Мукоцеле (пиоцеле) лобной пазухи
Мышьяк и его соединения.
Главная страница сайта 0.003095